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代謝系統疾病模型
代謝系統疾病的患病率升高是全球亞健康狀態的主要原因,高血脂、高血壓、高血糖和高膽固醇癥已經成為世界人類因病死亡的最大原因。家犬與人類有著相同的生活環境和相似的飲食結構,以GCK基因編輯犬為代表的新生兒糖尿病模型,血糖和尿糖相較野生型犬顯著升高,并出現糖尿病病人典型的“三多一少”癥狀。
1. Gck基因編輯犬|新生兒糖尿病模型

背景信息


1

新生兒糖尿病

新生兒糖尿病是指出生6個月內發生的糖尿病,是一種較罕見且特殊的糖尿病類型。根據臨床表現不同,分為暫時性新生兒糖尿病和永久性新生兒糖尿病。永久性新生兒糖尿病是新生兒糖尿病的主要類型,與暫時性新生兒糖尿病相比,其臨床癥狀較嚴重,起病時常處于酮癥酸中毒狀態。此外,永久性新生兒糖尿病發病后無自行緩解過程,需要終身進行治療。本病多為常染色體顯性遺傳。


臨床上通常缺乏典型的“三多一少”表現,僅少數患兒因“多飲、多尿”就診。大多數患兒因感染誘發使癥狀加重,大多數患兒就診時即已處于酮癥酸中毒狀態。


1) 患兒可表現為低出生體重兒或小于胎齡兒。


2) 可表現不同程度的酮癥酸中毒,嚴重者可出現食欲減退、惡心、嘔吐、呼出氣體有酮臭味(似爛蘋果味)、精神萎靡、煩躁、嗜睡等癥狀。


3) 脫水發生率高,嚴重脫水時出現肢體涼、脈細弱、心率快、血壓低等休克癥狀;煩渴,進食多良好,但重癥者則不佳。


2


 GCK基因

該基因編碼的蛋白質為己糖激酶家族成員。與其他形式的己糖激酶不同,該酶不受其產物6-磷酸葡萄糖的抑制,在葡萄糖豐富時仍保持活性。在胰腺中,該酶在葡萄糖刺激的胰島素分泌中起作用,而在肝臟中,該酶在葡萄糖攝取和轉化為糖原方面很重要。GCK基因突變與多種類型的糖尿病和高胰島素低血糖癥有關。犬Gck基因共包含8個外顯子,我們使用CRISPR/Cas技術針對該基因第2外顯子進行基因打靶,最終獲得C→T點突變糖尿病疾病模型犬。



模型犬F0代結果


1

血糖

突變犬血糖值顯著高于同窩野生型犬。



2

 體重

突變犬較同窩野生型犬體重增加明顯遲緩。





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