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利用基因編輯家犬模型,承擔國家重點研發計劃

來源 : 希諾谷 發表時間 : 2021-07-02

2019年12月,北京希諾谷生物科技有限公司聯合中國科學院遺傳與發育生物學研究所、中國科學院生物物理研究所、中國科學院昆明動物研究所、北京大學五家單位共同申請的科技部國家重點研發計劃“變革性技術關鍵科學問題”中“社交與情感的生物學基礎和轉化研究”專項,通過答辯,課題成功獲批。

項目名稱:以家犬為模型解析社交與情感的生物學基礎。





基于經過三萬多年人工選育后家犬所展現的千變萬化的各種性狀、活躍的社交和豐富的情感(包括與人類的跨物種共情)等特性,建立以家犬為模式動物的社交與情感以及認知功能研究領域,揭示人類社交和情感的遺傳和神經生物學機制,并在認知和精神疾病藥物研發上取得突破。發展高效、精準的家犬基因編輯和克隆技術,創建家犬社交、情感和共情的定量評價體系以及大腦結構和功能分析技術和平臺,為腦科學研究提供理想的模式動物。


擬解決的關鍵科學問題: 

充分發揮家犬社交行為豐富、包括與人類之間的跨物種社交和共情的獨特天性,利用進化遺傳學和多組學方法解析調控家犬社交和情感的關鍵基因和分子遺傳通路。同時利用 CRISPR/Cas9 技術構建社交與情感障礙基因突變犬,建立家犬社交、情感和共情等定量分析方法,然后通過系統的表型分析,包括分子細胞、行為、社交,情感,電生理和腦影像分析等,揭示相關突變基因如何影響社交和情感的神經生物學基礎。為解碼人類社交和情感的神經機制,為相關重大精神疾病防治提供理論指導。

 

主要研究內容


1、建立社交和情感定量分析體系


建立家犬的社交和情感的定量分析方法。通過設計建立犬與犬、犬與人社交的不同實驗范式,分析在不同場景下家犬眼動、面部特征、搖尾、形體特征等,檢測家犬內心活動,開發視頻分析算法,對突變犬進行社交和情感的定量分析,建立家犬行為學分析與評價平臺。


2、關鍵基因和調控通路的多組學分析


利用高通量測序平臺,通過群體遺傳學分析,篩選社交和情感顯著相關基因。通過單細胞多組學分析,從細胞層次尋找相關基因。通過轉錄組、脂質組和蛋白組的測定分析,研究相關基因在調控通路表達的機制機理。


3、基因編輯突變犬的構建 


體外培養犬胎兒成纖維細胞,篩選合適的針對社交和共情相關目的基因不同區域的sgRNAs,并利用以下兩種方案制備突變體: 


1)在自然受精的受精卵中顯微注射 Cas9/sgRNA 后移植;

2)在胎兒成纖維細胞系中篩選目的基因突變細胞系,并通過體細胞克隆制備突變犬。目的基因包括明確導致自閉癥的SHANK3等多個突變基因。

 

4、腦電分析 


對自由活動家犬的大腦功能進行實時電生理分析。通過多通道電極記錄神經元放電信號和場電位信號,比較突變體與正常動物神經元放電活動的不同。通過對行為和電生理結果的偶聯分析,總結不同行為和不同刺激的腦電特征和規律,解碼行為神經機制。


5、突變體家犬腦影像分析


利用磁共振儀對比格犬腦結構(MRI)和功能(fMRI)進行分析,比較正常和突變犬不同功能腦區的體積、聯系腦區的神經纖維、以及腦區間同步化等的差異,解析目的基因突變對大腦結構和功能的影響。


創新意義


本研究項目中,首次利用犬基因編輯技術和克隆技術構建社交與情感相關基因突變體,從而揭示社交和情感的生物學基礎,解析重大精神疾病即自閉癥的發病機制并為其藥物研發提供關鍵檢測體系和平臺。


與模式動物小鼠和非人靈長類猴相比,家犬性情溫順,具有豐富的社交和情感,特別是與人類跨物種間的社交和情感,配合度高,繁殖快,便于遺傳操作。并且,家犬能自發地發生包括自閉癥等在內的多種人類常見精神疾病,其表型與人類相關疾病表型相似,是研究社交和情感遺傳和神經生物學機理的理想模式動物。


本項研究既有利于解析社交與情感這一重大神經和認知科學難題,也有利于重大精神疾病的病理機制解析,有明顯的原創性和重要的理論意義和臨床轉化潛力。


本項研究,突破傳統動物模型的限制,推動家犬作為新一代模式動物在生命科學基礎和轉化應用研究中的應用,有望開辟新的研究方向和驅動新的產業發展,提高我國腦重大疾病研究的核心競爭力。

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